Las Fenotiazinas: el inicio de la psicofarmacología   Leave a comment

 

En 1883 B. Bernthsen (1855–1931) estudiante del postdoctoral en química de Heidelberg, sintetizó una molécula de hidrocarburo con dos anillos de benzol conectados por un átomo azufre y otro átomo de nitrógeno. Publicado en el mismo año en los Reportes de la Sociedad química Alemana (Ur der de Berichte Deutschen Chemischen Gesellschaft), Bernthsen lo llamó "las tiodifenilaminas" y los estudiosos más tarde lo rebautizaron como la "fenotiazinas" Para 1934 era esta base sobre la que se desarrollada como un insecticidas volátiles.

Posteriormente en 1944, un grupo de  investigación encabezado por Paul Charpentier al Rhône-Poulenc investigó en los laboratorios de Vitry-sur-Seine, mientras estaba  buscando un nuevo grupo antihelmínticos, se encontró con la idea de que enganchando un grupo aminado a una cadena del hidrocarburo de que ellos hicieron balancear en la base de las fenotiazidas. Al siguiente año, en 1945, otros investigador  Rhône-Poulenc empezó a investigar los compuestos de Charpentier como posibles antihistamícos.  Fuera de este laboratorio Backand adelantaba al realizar una variación del compuesto, dando lugar a una droga llamada la prometazina (RP 3277) que tenía como un efecto colateral adicional muy importante, a saber: poseía capacidad sedativa Esto llevó a los investigadores a pensar que la droga podría tener acción central (rol de las histaminas en el cerebro). Por lo que se desarrollaba la primera antihistamina con calidades sedativas fuertes, esta droga  tdavía está extensamente disponible para la venta hoy como Phenergan (inclusive acá en argentina, Fenergan producida por laboratorios Aventis).

Mas tarde 1940, un cirujano naval francés Henri Laborit (1914–1995) provó la prometazina y la usó en un " combinado de tipo lítico" con otras drogas a bolo lento sobre pacientes con el fin de reducir los síntomas autonómicos y minimizar nervioismo de éstos durante sus cirugías. Estimulado por estos éxitos, Charpentie sintetizó más compuestos derivados de la fenotiazina, y en diciembre de 1950 envió uno conocido como RP 4560, a Simone Courvoisier para la comprobación farmacológica; era un compuesto que él no había desarrollado como un antihistamínico pero con las esperanzas puestas en su alto efecto sedativo. Con ella se lanzó una serie ensayos en 1952 (en la recomendación de Laborit), primero en el hospital militar Val-de-Grâce  lograron replicar el experimento lítico anterior. Fue entonces cuando Jean Delay y Pierre Deniker pidieron un pedido de concurrencia al  Hospicio Mental de Ste. – Anne, donde se probó su utlizadad en los pacientes psicóticos. Esto fue publicado 1953, en un artículo en médicale de Presse aunque se ignoró completamente, hasta que  Jean Sigwald  y Daniel Bouttier del Hospital Psiquiátrico Brousse informoran que la droga era en verdad  eficaz en una variedad ancha de condiciones que incluían al enfermo ambulatorio. Ellos dieron énfasis sus calidades antidepresivas (hay que recordar que los tricíclicos son derivados también de éste grupo químico)Este hecho, sumado a las investigaciones previas, hicieron que los autores tuvieran la evidencia y el genio necesario para ser reconocidos con el Premio Nobel. Para 1957, Deniker y Laborit recibieron el premio (junto con Heinz Lehmann) para su parte en esta historia que había generado la revolución farmacológica,  demostrando que como los pacientes psiquiátricos su enfermedad, y por consiguiente, promoviendo el primer sustrato químico firme para el estudio de una enfermedad mental. Fuera de de Francia, la clorpromazina se probó primero en Suiza. En 1953, John Eugen Staehelin (1891–1969), director de la Clínica Psiquiatrícae Basilea, y Paul Kielholz (1916–1990), entonces psiquiatra auxiliar (el sucesor de Staehelininformaba en el Semanario Médico suizo (Schweizer Medizinische Wochenschrift)  la utilidad de la droga en “las perturbaciones psíquicas” donde “el tono vegetativo” estaba abajo,y en aquéllos dónde una “ reducción” de los altibajos  emocionales del paciente era deseable,  para hacerlos más accesible a la psicoterapia.

Rhône-Poulenc sacó una patente Norteamericana en 1953, compartiendo la licencia para la droga aSmith Kline  en Filadelfia. Esto dio lugar a los populares  ensayos de Heinz Lehmann en Canadá y por Willis H. Bower (1916–2000) en el Hospital de McLean, su último ensayo "Chlorpromazine and the Phenothiazine Antipsychotics" publicado en 1954 en el  Periódico de Nueva Inglalaterra de Medicina, fue especialmente influyente logrando la aceptación mundial del fármaco.Smith Kline comercializó la droga en 1954 como Thorazine; Rhône-Poulenc lo produjo mundialmente Largactil. Curiosamente, la clorpromazine en los días temprano era probado para indicaciones que van lejos más allá de la psicosis: se comercializó para el dolor, la ansiedad de calidad superior, náusea, hiperactividad en niños, y dolor menopáusico, entre muchos otro condiciones (y tiene un efecto farmacológico en el dolor y náusea, por lo menos).Sólo después, en la  Estudio Aplicacativo de Eficacia  (DESI) de la Comunidad Americana y la FDA durante los años 1968 y 1972  se establecieron puntualmente las indicaciones para la clorpromazina  limitando su uso  esencialmente a la psicosis.

Debido al gran éxito comercial de la clorpromazina, otras fenotiazinas fueran estudiadas y posteriormente lanzadas al mercado. Ninguno era terapéuticamente superior a la clorpromazina—la droga que quedó como base— pero si diferían sorprendentemente en el tipo de efectos adversos. Para hacer mas descriptio abrivamos el el orden por año de patente de EE.UU., los antipsychotics de las fennotiazidas principales fueron como sigue:

• 1956: la perfenacina (Schering la lanzó como Trilafon en 1957).

• 1957: la procloroperacina (Smith que Kline & French lanzó como Compazine en 1956;

• 1958: la tioridazina (Sandoz lanzó como Meleril en 1959).

• 1959: la trifluoperacina (primero describió 1957; Smith como que Kline & French lanzó Stelazine en 1958).

• 1960: la flufenazina (los Laboratorios Blancos lanzaron como Permitil en 1959; Squibb a su vez la comercializó como Prolixin en 1960).

Una página se volteó en la historia de terapia del antipsychotic en 1967 cuandoE. R. que Squibb & Sons sacó el primer etanato, una aplicación dos veces en un mes en inyectable (forma de depot) de flufenazina. Éste fue el primer antipsicótico llamado "el depósito" En 1973, Squibb lanzó Prolixin Decanoate, un formulario inyectable administró una vez cada 3 semanas.Los días tempranos de terapia de las phenotiazinas eran marcados por la administración de las mismas dosis elevadas. No era extraño que en los Estados Unidos que a los pacientes que se les prescribía clorpromazina llegaban recibir a a 3000 mg por día, al mismo tiempo. en Europa 150 mg por día fue considerado en Europa como una dosis saludable. El declive grande en las dosificaciones empezó con la publicación del libro La Acción de las Drogas Neurolepticas(1965) por Hans-Joachim Haase (1922-), profesor de psiquiatría en Düsseldorf, y por Paul Janssen (1926–2003), director de investigación de una compañía farmacéutica en Beerse, Bélgica.

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Publicado junio 18, 2008 por gabrieldaruich en Psiquiatría Clásica

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